Роберто переходит в Сампдорию летом 1982 года по особому настоянию со стороны Президента Паоло Мантовани, которому пришлось выложить неслыханную по тем временам сумму в 2,5 миллиарда лир и отдать Болонье вдобавок еще 4-ех игроков.
В составе Сампдории Манчини забивает 118 голов и участвует в 352 матчах, включая злополучный финал Кубка Чемпионов в сезон 1991/92 против непобедимой Барселоны. На магическом стадионе Wembley Сампдория героически выстояла вплоть до дополнительного времени, в течении которого ей пришлось капитулировать. Виновником стал Коеман, который забил победный гол на 112 минуте.
В Генуе Роберто выигрывает свой первый «скудетто» вместе с гениальным Вуядином Босковым на тренерской скамье. Это был тренер, который больше всех позволял Роберто свободно реализовывать на поле свой врожденный талант и бесконечную фантазию.
Играя за клуб на протяжении 15 лет, активно содействовал завоеванию четырех Кубков Италии, Supercoppa di Lega и Кубка Кубков. Этот длительный этап рука об рука с Сампдорией завершился в 1997 году переходом Манчини в клуб Лацио.
